弗兰克（莱昂纳多·迪卡普里奥 Leonardo DiCaprio饰）是FBI有史以来年龄最小的通缉犯。他的犯罪手段神通广大，伪装身份的能力超乎常人，全美各地几乎都留下他的犯罪足迹。乔装医生、律师、飞行员，统统都是他曾经的身份。当然，弗兰克凭着这个“本领”，骗取了高达几百万的金额。
活得逍遥快乐的弗兰克这次又成功伪造了一份学历证明，去医院做起了大夫。弗兰克不但在这里认识了护士布雷达（艾米·亚当斯 Amy Adams饰），二人擦出爱火花，还通过布雷达的父亲得到了一份检察官助理的优差。然而，这只是暴风雨前夕——一双眼睛已经盯住了弗兰克，誓要把他绳之于法不可。这就是FBI探员卡尔（汤姆·汉克斯 Tom Hanks饰）。
在研究追捕弗兰克的过程中，卡尔领教到这个犯罪天才的过人智商。他屡次被弗兰克这个黄毛小子捉弄，心里又恨又不得不佩服。每当弗兰克有惊无险地从他的精心布局中逃脱时，这个猫鼠游戏显得有趣起来……

1991年，香港黑帮三合会会员刘健明（刘德华）听从老大韩琛（曾志伟）的吩咐，加入警察部队成为黑帮卧底，韩琛许诺刘健明会帮其在七年后晋升为见习督察。1992年，警察训练学校优秀学员陈永仁（梁朝伟）被上级要求深入到三合会做卧底，终极目标是成为韩琛身边的红人。2002年，两人都不负重望，也都身背重压，刘健明渐想成为一个真正的好人，陈永仁则盼着尽快回归警察身份。
重案组从陈永仁手中获悉一批毒品交易情报，锁紧目标人物韩琛，没料情报被刘健明泄出，双方行动均告失败。但此事将双方均有卧底的事实暴露，引发双方高层清除内鬼的决心。命运迥异又相似的刘健明和陈永仁开始在无间道的旅程中接受严峻考验。