琴的死亡在X战警中造成了持续的影响，斯科特和罗根恍然若失。学院的教学任务落在了暴风女和金刚狼等人的肩上，变种人在这里才能得到身份的认同。某公司从一名变种人儿童的基因中提取出了还原变异的X基因的“解药”，可以令变种人的身体与常人无异，“解药”的问世在变种人中引起了强烈反响，万磁王四处联系不愿改变体质的变种人，试图用暴力反抗人类社会的不公平待遇。金刚狼等人发现琴并未死去，而且她被唤醒的第二重人格拥有极为强大的力量，X教授和万磁王各自争取琴，她成为了改变变种人世界的关键人物。

在一次政治要人遭到暗杀后，所有的矛头又一次指向变种人。这一次，X教授也感到压力大增，以致于跟美国总统都要就此事进行磋商。一个拥有很高声誉的前将军，率领着反对变种人的联盟连续对X教授施压。万磁王在这种情况下，不得不寻找与X教授联手抵抗前将军的方式。金钢狼的身世也将进一步揭晓。

镭射眼、琴·葛蕾、暴风女是X战警的核心人物。而X战警队伍来了一位危险人物——金刚狼，他是个脾气暴躁，几乎不受控制的变种人，使X战警内部危机四伏。更糟的是，又来了一个反派人物“万磁王”，它能控制地球磁场和金属。 而且还憎恨人类，认为变种人比人类更优秀，应该主宰人类。而誓死保卫人类的X战警，将会发现他们在尽力保卫人类之时，人类也对他们也产生了极大的恐惧，双方关系渐渐紧绷。X战警必须面对金刚狼的脾气暴躁与万磁王的到处杀戮，X战警陷入了进退两难的重重危机中。

钢铁侠托尼·斯塔克在国会听证上拒绝交出最新技术。与此同时，他发现胸口的微型电弧反应炉正迅速造成血液的钯金属中毒。沮丧的托尼将斯塔克公司的职务交予了秘书波兹，由她全权负责正在进行的纽约斯塔克博览会。波兹从法律部门调来助理娜塔莉照顾托尼。托尼在媒体前的高调亮相引起了其父当年同事的儿子，伊凡的不满。为了实施报复，他子承父业，研制出了一套可与钢铁战衣相媲美的装备。伊凡的技术引起了托尼的竞争对手，军火商贾斯丁·汉默的注意，他设法将伊凡劫持出狱，秘密研究取代钢铁侠。正当托尼苦于钯金属中毒造成的失意之时，他发现娜塔莉原来身负秘密使命，而自己的任性，也造成了与好友空军上校罗德斯的反目，眼看局势就要失控……

冷战时期，布鲁斯·班纳（艾瑞克·巴纳 Eric Bana 饰）的父亲是美军的一位科学家，致力于研究通过基因改造让人类获得超强的能力，想以此为美军打造超级士兵。可是他的项目没有获得美军的支持，不能进行人体试验，疯狂的父亲为了完成试验就在刚出生的班纳身上进行基因试验。多年后，班纳成为了出色的科学家，专职为军方开发新型的高能炸弹。在一次例行的试验中，由于操作失误，班纳为了保护同事，受到了一场伽马射线的强力辐射。常人如果在这场射线爆炸下肯定必死无疑，可是班纳却活了下来。多年前，父亲在其身上做的试验也因这场核辐射生效。一旦班纳发怒时，就会诱发身体里的神秘力量，变为毫无意识的绿巨人，拥有超强的破坏力和反抗意识。因此，美国军方为了深入研究，开始围追堵截绿巨人……

在高华大学变异的经历总在重演，关于军方通缉的亦围绕在脑海，科学家Bruce Banner（爱德华·诺顿 饰）就在这样的梦魇下在巴西一边控制着体内的伽马辐射带来的异常，一边努力和纽约的蓝先生寻求解决办法。
在汽水生产厂房的他一日不小心割伤手指，让血滴入了汽水瓶，远销到美国的这瓶汽水暴露了他的行踪。美国军方穷尽能力追捕他，还找来求胜心切的英国霹雳将军Emil Blonsky（蒂姆·罗斯 饰）。被逼到绝路的Bruce变身为绿巨人，Emil和其他军人都大吃一惊。为了亲手擒住Bruce，Emil建议给自己注入可使基因变异的样本。
Bruce在美国隐匿时遇到旧女友Betty Ross（丽芙·泰勒 饰），Betty义无反顾地站在他一边，同时发现，她拥有令他体内绿巨人安稳的力量。
那边Emil已经被求胜蒙蔽了眼睛，他的寻衅加上美国军方极度想利用Bruce体内异能作为残暴行径的决心，一场大战已经避无可避。

由于邪恶势力肆意蔓延，一群具有超群实力的正义之士挺身而出，他们戴着面具，身着奇装异服，与各种坏蛋展开较量。不久，他们的英雄事迹通过媒体传遍全国，美元钞票、丝绸鬼魂、罗夏、城市队长等超级英雄的名字广为传播，他们更参与到大大小小的重大事件之中，也因各自的性格遭受着不同的命运。但是在20世纪70年代，政府出台的法令导致一部分不愿成为权贵爪牙的英雄退休，超级英雄集团由此分化。
1985年的一天，效力政府的超级英雄“喜剧演员”爱德华·布莱克（杰弗里·迪恩·摩根 Jeffrey Dean Morgan 饰）被人杀害。四处逃亡的“罗夏”的沃尔特·科瓦奇（杰基·厄尔·哈利 Jackie Earle Haley 饰）意识到有人正向曾经的超级英雄痛下杀手，而这背后隐藏着更大的阴谋……

理查德博士（尤安•格瑞福德 Ioan Gruffudd 饰）的科学梦想即将实现！他将飞往宇宙风暴的中心，揭开人类基因的密码。同行的还有，项目赞助人冯•杜姆（朱利安•麦克马洪 Julian McMahon 饰）、宇航员本•格林姆（麦克•切克里斯 Michael Chiklis 饰）、博士的前女友苏•斯通（杰西卡•阿尔芭 Jessica Alba 饰）以及她弟弟约翰尼•斯通（克里斯•埃文斯 Chris Evans 饰）。
不料，飞船接近风暴中心时，由于计算错误，导致飞船被宇宙射线所吞没！大难逃生返回地球后，组员们的基因因宇宙射线的影响，发生了变异，他们具有了各个不同的超能力。
理查德、苏、约翰尼和本组成了“神奇四侠”，利用宇宙射线所赋予的超能力去打击黑暗势力、帮助世界。杜姆获得超能力后变身成为了“毁灭钢眼博士”，正在实施他的邪恶计划。神奇四侠出击了！

斯塔克军火公司是美军在全球范围内第一大军火供应商，其新任掌门人托尼·斯塔克风流倜傥，天资聪颖。他与公司元老俄巴迪亚·斯坦合作无间，共同将斯塔克公司的业务推向顶峰。现实生活中的托尼热衷收集名贵跑车，搞点儿发明创造，当然露水姻缘更不可少。所幸他身边有维吉尼亚·波茨这样的好助手细心打理一切，才让他能自由自在过着贵公子的生活。在前往中东为军方展示新型武器的途中，托尼一众遭到恐怖分子袭击。他被弹片击中险些丧命，在英森博士的帮助下，托尼体内移植了一颗核动力的人工心脏。恐怖分子要求托尼制造强大的杀伤性武器，他和英森虚与委蛇，暗中制造了一套由聚变能源驱动的钢铁盔甲。穿上盔甲托尼大闹恐怖分子的基地，回到美国后又对其进行了改进。却不知，接下来有更为黑暗的阴谋等着他……

1845年，尚年幼的维克多与詹姆斯兄弟俩在长辈之间一场突如其来争执中唤醒了自身的潜能，詹姆斯情急之下将陌生的生父杀死，自此兄弟两人流落战场，他们凭借不死不衰之身和野兽一般的天赋在各个时代的战争中大开杀戒，直到遇见史崔克少校并加入了他的异能人特殊部队。詹姆斯（休·杰克曼 Hugh Jackman 饰）很快厌倦了对弱势者的杀戮，离开了团队和维克多（列维·施瑞博尔 Liev Schreiber 饰），与女友凯拉隐居在山林中，做了一名伐木工人。六年后，詹姆斯惊闻昔日的超能力队友纷纷被杀害，而杀手正是哥哥维克多，不久连凯拉也遭其毒手，愤怒的詹姆斯与史崔克合作，将自己的身体改造，成为钢筋铁骨的“金刚狼”。金刚狼摆脱军方控制后，发誓要杀死维克多和史崔克为凯拉报仇……