在一场车祸中，永井圭（佐藤健 饰）意外发现自己竟然是一名“亚人”。亚人，拥有着和人类一样的外貌，却有着惊人的自愈能力和不死之身，为了获得亚人神秘的力量，政府逮捕并监禁了现今已经发现的亚人们，包括永井圭，在他们身上进行残忍的活体实验，然而对外，政府却声称这一行为是在保护亚人。
同样身为亚人的佐藤（绫野刚 饰）救出了永井圭，希望后者能够加入自己的阵营。佐藤依靠着进行恐怖活动来威胁政府，提出建立亚人自治区的诉求。永井圭知道佐藤生性贪婪邪恶，不愿意就范，因此亦被佐藤视为敌人。身处漩涡的中心，永井圭知道，这并不单单只是佐藤和自己的战争，而是人类和亚人之间的博弈。

本作品讲述了在警察“机动搜查队”，机动能力和运动神经首屈一指、但却没有刑事搜查经验也缺乏刑警常识的伊吹蓝（绫野刚 饰），观察和社交能力突出,但却不信任自己和别人的理性的刑警、志摩一未（星野源 饰），主角二人以24小时的时限内破案为目标的故事。 标题中的“MIU”是Mobile Investigative Unit（机动搜查队）的首字母，“404”是两人饰演机动搜查队员的呼叫信号。

超级盗贼集团The Works的老大托马斯•道森（尼克•泰特 Nick Tate 饰）即将归隐，在选拔继承人的晚宴上，突然一伙不明身份的暴徒闯了进来大开杀戒。托马斯被一向与鲁邦（小栗旬 饰）势同水火的迈克•李（言承旭 饰）劫持，之后更被其同伙杀害。一年后，鲁邦三世遭到峰不二子（黑木明纱 饰）的暗算被钱形警部（浅野忠信 饰）抓获。钱形向其透露了迈克的下落，以及迈克手中的光之项链和黑社会帝王普拉穆克（Nirut Sirichanya 饰）手中的深红宝石的交易信息。巧妙逃脱的鲁邦集结了不二子、次元大介（玉山铁二 饰）、石川五卫门（绫野刚 饰）、皮埃尔（金俊 饰）等人，准备将埃及艳后的绯红之心双双盗取。

经历了动荡的明治维新，日本迎来新的时代。在明治政府第十个年头，不祥的气息弥漫东京。恶德实业家武田观柳（香川照之 饰）操纵女医师高荷惠（苍井优 饰）研制新型鸦片，公开招揽落魄武夫，大肆收购周边土地，有条不紊地实现他的狼子野心。在此期间，以刽子手拔刀斋之名滥杀无辜的鹈堂刃卫（吉川晃司 饰）引起了前新選组头目斋藤一（江口洋介 饰）的注意，也迫令隐姓埋名多年的拔刀斋本尊绯村剑心（佐藤健 饰）登场。寄居在神谷道场的绯村渐渐融入神谷薫（武井咲 饰）和周边庶民的平和生活之中。然而武田欲壑难平，为了保护善良的人，剑心不得不拔出逆刃刀和相乐佐之助（青木崇高 饰）勇闯虎穴……
本片根据漫画家和月伸宏的经典原作改编。