第三季的后半部分，掌握着Ben的生死的Jack似乎占据了优势。他要求释放Kate和Sawyer，让他们平安返回小岛，而他将留下来。但Jack真实的动机是什么呢？Kate终于在Jack和Sawyer之间作出了选择，她的感情是真实的吗？Juliet作出了一个危险的决定。Eko死后，Locke 对岛上之谜的探求使Sayid相信，他的动机并不是幸存者。Sun和Jin在庆祝新生命的到来，孩子究竟是不是Jin的呢？Charlie对Claire和她的孩子Aaron重新友好起来之时，Desmond丢向他的炸弹永远改变了他的命运。舱门破裂电磁波泄露之后将会对小岛以及外面的世界产生怎样的影响？Penny Widmore能找到小岛和她的挚爱Desmond吗。幸存者们能不能找到联系外界的方法呢？救援即将到来，幸存者们不知道能否相信Charlie临终前的警告。救援船上的人...

幸存者们发现岛上存在神秘建筑入口，在杰克（马修·福克斯 Matthew Fox 饰）的带领下进行探索，强制进入舱门后，发现里面竟然有人，且是杰克曾经在现实中有过一面之缘的戴斯蒙德（亨利·伊恩·库斯科 Henry Ian Cusick 饰），如同看到救星一般，戴斯蒙德留下一串数字密码便跑掉了，而杰克一行则需要接替他的任务——每隔108分钟输入密码以关掉警报。在舱门中，幸存者们找到充足食物，也由一卷录影带了解到这座孤岛的背景，似乎和某个失败的实验有关。另一方面，扎起竹筏试图离开岛屿的迈克尔（哈罗·佩里纽 Harold Perrineau 饰）等人并没有成功驶向深海，而是被潮水带到岛的另一边，发现还有一群机尾的幸存者，他们挟持着迈克尔等人慢慢向营地靠近……

位于热带海域的一座无名小岛，蔚蓝大海与金色沙滩接壤之初，飞机破碎的残骸伴随着遇难乘客的恸哭哀号，揭开了一个神秘故事的序幕。2004年，815航班在前往目的地的途中突遭变故，坠毁在这座小岛，机上仅有杰克·谢帕德（马修·福克斯 Matthew Fox 饰）、凯特·奥斯汀（伊万杰琳·莉莉 Nicole Evangeline Lilly 饰）等48人侥幸逃生。最初的惊恐过后，不同年龄、职业、国别、民族、背景的一群人，在这个与世隔绝的逼仄且食物紧缺的空间内不可避免发生冲突与碰撞，与此同时，小岛上似乎还隐藏着某种未知且极具威胁的生物，而他们的一举一动又仿佛被一双双充满智慧但又神秘莫测的眼睛所监视。不可预测的未来，接二连三的谜团，以及仿佛永远无法到来的救援队，让幸存者们不知所措……

在普林斯顿大学附属医院内，坐镇一位大名鼎鼎的内科医师——格雷戈·豪斯（休·劳瑞 Hugh Laurie 饰），他穿着邋遢随便，手拄拐杖，刚愎自用，锋芒毕露，全然没有人们印象中那类谦和严谨的专业医师的影子。可是在这副令人咋舌的外表之下，却藏着令同行和病患佩服得五体投地的高超医术和丰富学识。豪斯医生治病的手法也独树一帜，他不当面问诊，也绝对不相信病患的道白感受，而完全凭借自己卓越的学识和高超的推理能力解决了诸多疑难杂症。
在神经科医师泰勒·埃瑞克·弗曼（奥尔马·伊普斯 Omar Epps 饰）、免疫学专家阿丽森·卡梅隆（珍妮弗·莫里森 Jennifer Morrison 饰）、心脏与急诊科医师罗伯特·蔡斯（杰西·斯宾塞 Jesse Spencer 饰）的协助下，豪斯团队绽放出耀眼夺目的光芒，也创造了一个又一个医学奇迹……

新世纪之初，充满不祥气息的日蚀渐次逼近，为光怪陆离、纸醉金迷的现代化社会蒙上毁灭的阴影。许是命运的安排，在七十亿人汇聚而成的茫茫人海之中，有那么几个人被赋予了特殊的能力和使命。年轻的人类进化学教授莫汗德（Sendhil Ramamurthy 饰）、高中啦啦队长克莱尔（Hayden Panettiere 饰）、沉湎药品的天才漫画家伊萨克（Santiago Cabrera 饰）、从事临终关怀的男护士皮特（Milo Ventimiglia 饰）、平凡无奇的日本职员中村广（Milo Ventimiglia 饰）、靠脱衣舞供儿子读书的单身妈妈妮基（Ali Larter 饰）等，普通的外表下，却各自拥有着独一无二的超能力。
他们为自身的独特而新奇、困扰，又注定肩负着前所未有的重大使命。超能力英雄，接二连三的挑战，迎头而上……

当迈克尔和林肯他们跑到黑帮老大阿布鲁奇派来的飞机所停泊的地方时，飞行员因为安全问题而没等到他们就离开了。逃脱的囚犯们只能望天长叹，于是，他们各自展开了逃亡生涯。FBI追捕逃犯的资深探员马宏在副总统的授权下成为捉捕小组的主管，他决定逐个击破。另一方面，莎拉的父亲因为林肯这起案件而遭灭口，她开始相信麦克了，并从父亲的遗物那里获得蛛丝马迹；副总统的手下Kellerman前往捉捕林肯的儿子LJ准备拿他当人质时，将LJ一家都杀死了，而却被LJ意外逃脱；一直帮助林肯的律师掌握到了越来越多的线索。一切阴谋似乎都在慢慢揭开。