时为战国。醍醐之国主景光，在某所寺院的大堂中，向12尊鬼神像许愿领土繁荣。作为交换而诞生的景光之后嗣，身体各处都有所欠缺，被视作不祥之子而抛弃到河川之中。时光流逝，鬼神实现了与景光的约定，国家迎来了平安。这样的某天，名为“多罗罗”的年幼盗贼，与某个男人相遇。
那是鬼，还是人——两臂装有刀剑，全身皆为人造的男人“百鬼丸”，其无光之瞳紧紧盯着袭来的妖魔。

位于东京西部的巨大“学园都市”。在总人口达230万人，其中约8成是学生的这座都市中，实施着超能力开发的特殊课程，学生们的能力被给予从“无能力Level 0”到“超能力Level 5”的六阶段评价。
高中生上条当麻，也是住在学园都市的学生之一。他由于隐藏在右手中的力量——只要是异能之力，就连神的加护都能消除的“幻想杀手Imagine Breaker”，而被评价为名落孙山的“无能力”，过着充满不幸的人生。
而上条的学生生活，由于暑假开始时从天而降的纯白修女而发生了巨大的变化。自从与逃离“魔法”世界的她——“禁书目录茵蒂克丝”相遇开始，上条就被卷入了各种各样的事件中。统率学园都市的“科学”方、与茵蒂克丝关联的“魔法”方，在惊险地解决双方事件的过程中，他的人际关系也逐步扩展。之后，魔法一方的十字教最大宗派罗马正教，终于注意到上条的存在……。
如同呼应魔法方一般，科学方的学园都市也有所动作。但也有与逐渐开始对立的世界动向抗争的人不断出现。那些通过与上条有所关联，而使命运大为改变的“英雄”们。
他们挺身而出与世界对峙。如同上条当麻做过的那样。
科学与魔法第三次交织之时，故事将大幅推进！！