叶湘伦（周杰伦 饰）是淡江艺术高中的一名插班生，父亲（黄秋生 饰）是该校的一名教师。这天同学晴依（曾恺玹 饰）带他参观学校，接着他独自来到了学校的旧琴房，本身弹得一首好曲的他被某处传来的一首钢琴曲吸引住了。他来到其中一间旧琴房，遇到了路小雨（桂纶镁 饰），纯纯的爱情故事由此发生了。一直以来，叶湘伦都觉得小雨充满了神秘，却无法进一步了解她。叶湘伦约小雨到琴房见面，叶湘伦以为晴依是小雨，跟晴依接吻时被小雨看到，自此之后叶湘伦就没有再看到小雨。叶湘伦到处寻找小雨，发现了那个小雨所说“不能说的秘密”的全部真相。

1958年，新疆，两个骑骆驼的女人，唐妻和身怀六甲的疯妈，并肩而行，迎接她们的，是两段截然不同的命运……
1976年，南部一个边远的小山村，李东方（房祖名 饰）的母亲因为一双鞋子疯掉，成为疯妈（周韵 饰），终日疯疯癫癫，一天，李东方无意发现疯妈发疯的真相……
1976年，一所大学里，晚上在操场放电影，有女人声称被人“摸屁股”，梁老师（黄秋生 饰）阴差阳错成为嫌疑犯，有人开始在暗中帮他洗脱嫌疑……
1976年，老唐（姜文 饰）和唐妻（孔镱珊 饰）下放到李东方所在的小山村。老唐天天和村里的孩子们一起上山打猎，逍遥自在，唐妻备受冷落之下，准备寻找自己新的生活……
若干年的纠葛，从茫茫戈壁上的相遇开始，早已冥冥注定。

1991年，香港黑帮三合会会员刘健明（刘德华）听从老大韩琛（曾志伟）的吩咐，加入警察部队成为黑帮卧底，韩琛许诺刘健明会帮其在七年后晋升为见习督察。1992年，警察训练学校优秀学员陈永仁（梁朝伟）被上级要求深入到三合会做卧底，终极目标是成为韩琛身边的红人。2002年，两人都不负重望，也都身背重压，刘健明渐想成为一个真正的好人，陈永仁则盼着尽快回归警察身份。
重案组从陈永仁手中获悉一批毒品交易情报，锁紧目标人物韩琛，没料情报被刘健明泄出，双方行动均告失败。但此事将双方均有卧底的事实暴露，引发双方高层清除内鬼的决心。命运迥异又相似的刘健明和陈永仁开始在无间道的旅程中接受严峻考验。