香港某个国际伪钞集团重要分子宋子豪（狄龙 饰）和Mark（周润发 饰）情同手足，某次宋子豪带手下谭成（李子雄 饰）去台北交易时被其出卖受枪伤被捕入狱，为替好兄弟报仇，Mark孤身赴台，结果被人打成瘸子，江湖地位自此一落千丈，而宋子豪的父亲也在不久丧命。 一向视宋子豪为偶像的宋子杰（张国荣 饰）得知哥哥的真实身份后，对黑社会及他恨之入骨，立誓利用警察身份将黑帮势力斩草除根，宋子豪出狱后不顾苦等他想重创辉煌的Mark的劝阻，决心弃暗投明，无奈得不到宋子杰的谅解。而此时已成帮会老大的谭成欲找宋子豪再合作，遭拒绝后放言会害宋子杰，被逼走投无路，宋子豪决定再与Mark连手共抗强敌。

20世纪60年代，中国香港鱼龙混杂，混乱不堪。英国人治下的皇家警察贪婪无度，甚至与黑道相互勾结，搜刮民脂。年轻探长雷洛（刘德华 饰）踌躇满志，小心周旋在英国人和华人上司之间，并瞅准一切机会攀登权力山峰。在某次火并事件中，雷洛看中了敢打敢杀的伍世豪（甄子丹 饰）。来自南洋的伍世豪义字当头，情愿为兄弟两肋插刀。他凭借一股闯劲儿在黑道打出自己的位置，同时借着与雷洛相互帮衬的势头而声名鹊起。最终，刀头舔血的雷洛和伍世豪共同成为分别执掌白道和黑道的重量级人物。
而在这一过程中，这对兄弟也渐渐发生分歧。当风暴来临之际，一切即将变化……

1991年，香港黑帮三合会会员刘健明（刘德华）听从老大韩琛（曾志伟）的吩咐，加入警察部队成为黑帮卧底，韩琛许诺刘健明会帮其在七年后晋升为见习督察。1992年，警察训练学校优秀学员陈永仁（梁朝伟）被上级要求深入到三合会做卧底，终极目标是成为韩琛身边的红人。2002年，两人都不负重望，也都身背重压，刘健明渐想成为一个真正的好人，陈永仁则盼着尽快回归警察身份。
重案组从陈永仁手中获悉一批毒品交易情报，锁紧目标人物韩琛，没料情报被刘健明泄出，双方行动均告失败。但此事将双方均有卧底的事实暴露，引发双方高层清除内鬼的决心。命运迥异又相似的刘健明和陈永仁开始在无间道的旅程中接受严峻考验。