这部《雄霸天下》的故事紧接《岁月风云》展开。陆云生（吕良伟 饰）场面做大，他为人重情义不计开销导致入不敷出，遂计划涉足银行业，岂料上海各银行家集体抗拒。陆请动古羽（苗侨伟 饰）协助，终令银行家们低头服输……1937年，政府推行“新生活”运动，陆云生放弃鸦片生意带头戒毒，结果险些丧命，不久卢沟桥事变爆发，陆云生为支持抗战捐赠战机，却仍没有挽回上海沦陷的结局，是役更导致他众多门生身亡。陆云生为躲避日本人暂居香港，期间黄金荣（郑则仕 饰）留沪装傻；袁肃军（徐锦江 饰）投靠日军成为汉奸，陆云生只得派出阿山（汤镇业 饰）刺袁。
抗战终于胜利，陆云生有望成为上海市长，让他颇感欣慰，但冷酷的现实是他已失去利用价值，一代枭雄在不属于他的时代渐入穷途……

1962年，内地正值经济困难时期，随难民潮逃到香港的汕头青年吴国豪（吕良伟）因不甘被黑帮欺凌，投靠黑帮大佬肥波（郑则士），几场拼命的血战后，他被肥波重用，在黑帮中确立下地位，势力越来越大。
渐感威胁的肥波设局令吴国豪被毒枭追杀，虽没使其毙命，却也让其残了一条腿，但他自己 终被对方设计陷害锒铛入狱。靠雷总华探长夺位，吴国豪接下肥波所有地盘，成为黑帮四大家族之首，又因他愿出钱替为其效劳的警界中人买探长做，警署成为他贩毒的保护伞。然而随着1973年（香港成立廉政公署）的临近，加上他因位高权重狂妄自大导致众叛亲离，其运势开始一路下滑。