抗日战争时期，一队八路军来到了沂蒙山区的堡垒村马牧池，随他们一同前来的还有国际友人捐赠的奶牛。长年生活在大山中的村民从没见过这种黑白相间、奶量充足的牛，他们备感惊奇。不久，日军船尻部队逼近，八路军紧急撤退，临行前将奶牛托付给村民喂养。贫穷胆小的村民担心奶牛会带来灾难，他们通过抓红豆的方式选出养牛人，小寡妇九儿（闫妮 饰）帮破落户牛二（黄渤 饰）抓阄，最终使牛二成了这倒霉的“幸运儿”。
残酷血腥的扫荡过后，村民们全被杀害，只有牛二和奶牛成为幸存者。尚未得到喘息之时，另一队日军部队路过此地，并将伤员留在这里。从这天起，肩负着保护奶牛重任的牛二想尽办法和日军、土匪、江湖郎中等各色人等展开周旋，而那头倔脾气的搭档也让他头疼不已……

上海苏州河上，用摩托车替人送货的马达接下送接纯真少女牡丹的活，两人相处时，牡丹爱上马达，但就在她决定把终身托付给对方时，马达财迷心窍联合黑道朋友绑架了她，令牡丹心灰意冷跳进苏州河里。临跳前，牡丹丢下会变成美人鱼再寻马达的话。 五年后，为自己行为懊悔不迭的马达疑惑牡丹又回来了，开始四处找寻。当在某酒吧里看到扮美人鱼表演的美美时，马达认定她就是牡丹，然而美美不过是另一个痴情女子而已。

1998年，山东青年刘承强（高虎 饰）和同乡高明（黄渤 饰）相约来到首都北京。已去海南发展的表哥小软将自己承包过的小巴托给承强，在小巴老板陆建刚的帮助下，二人在郊区找到落脚之处，也顺利地成为了小巴302线的司乘人员。建刚哥为人仗义，但同在一条营运线的大头和大英子出于利益 的关系，处处与强子和小明作对，双方为此曾大打出手。在此期间，他们结识了同住一个院子的四川女孩小辫子，高明更与她日久生情，而强子则喜欢上了小巴上的常客丽娟（陈宁 饰）。
经过一番努力，两人经营的小巴逐渐有了起色，甚至引来电视台的关注。与此同时，大头对他们的排挤也越来越厉害，这两个外地青年在北京的闯荡之路无比艰难……