爱丽丝（米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）救出了被冷冻的同伴们，众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒的肆虐使红后的程序发生了错误，变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红后的只有爱丽丝一人。而此刻，失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克（肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰）通过病毒侵入了保护伞公司的系统，他放走了爱丽丝并告诉她，她是人类最后的希望，而为了拯救人类，他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达王（李冰冰 饰），两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时，爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队，从外向内进行突围。保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市，并使用克隆人作为T病毒的实验对象，为了抵达出口，爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市，而每座城市中，都有属于它的丧尸们在蠢蠢欲动……

故事开始于一支在苏门答腊岛活动的探险队，他们发现了当地一种长相怪异的鼠猴，便带回去卖给动物园，不料却因此酿出一个恶果。
莱尼（蒂莫西 巴姆Timothy Balme 饰）有着对他十分依赖的母亲，这天母亲被困在笼里的鼠猴咬了一口。不久后，她开始变得诡异万分，莱尼甚至看见她吃蜘蛛、咬狗，行为癫狂。莱尼请来医生护士，却被母亲撕咬后继而变成僵尸。明知母亲成为高度危险的人物，莱尼却不舍得伤害她，只把她和僵尸困在房间里。不料星星之火可以燎原，在莱尼家的一场舞会中，一大群人遭殃，他们变成乱七八糟的僵尸怪物横冲直撞，莱尼挥出电锯，杀得气喘呼呼，血肉四溅，情急下，莱尼心爱的却已变了质的母亲，也不能幸免。

坐落于美国宾夕法尼亚州的奥格登·马什镇，景色美丽宜人，生活安逸自在。但是，一起突发事件打破了小镇的宁静。原本性格温和的中年男子罗瑞（Mike Hickman 饰）手提步枪闯入正在进行棒球比赛的赛场，治安官戴维（蒂莫西·奥利芬特 Timothy Olyphant 饰）果断出击，将其射杀。惨剧似乎一发不可收拾，在此之后，各种血腥残酷事件接二连三发生，原本爱好和平的小镇人民一个个狂性大发，仿佛天堂般的小镇变成了恐怖的人间地狱。
戴维和几个理智尚存的伙伴发现，镇民疯狂的原因与当地的饮用水有关。与此同时，为防止狂病蔓延，政府派出军队封锁小镇。戴维他们必须绞尽脑汁逃离这片死亡之地……